暗黑破坏神不朽目前开放了六大职业，包括野蛮人、魔法师、猎魔人、武僧、圣教军和死灵法师，每个职业都有独特的技能机制和战斗定位。野蛮人作为近战物理输出的代表，以高生存能力和范围伤害见长，其核心技能如旋风斩、先祖之锤和狂暴者之怒，能快速清理大量敌人，同时挫志咆哮等控制技能在团队中起到关键作用。魔法师则是远程AOE输出的佼佼者，依靠陨石术、闪电新星和冰霜射线等技能实现爆发性群体伤害，传送技能提供了出色的机动性，但生存能力较弱，需依赖走位和防御魔法弥补短板。
猎魔人专注于远程单体爆发，技能如憎恨之雨、多重射击和绳索射击兼具高伤害与灵活性，但极度依赖装备支持，后期成型后输出能力顶尖。武僧是近战中的灵活流派，疾风击、飓风破和七相拳等技能强调连击与控场，既能快速突进也能聚怪，适合喜欢高操作感的玩家。圣教军作为团队中的坦克核心，凭借祝福之盾、天罚之剑等技能提供护盾和群体增益，同时具备一定的输出能力，是副本开荒的稳定选择。
死灵法师以召唤流为核心，通过号令骸骨、尸矛和骷髅法师等技能操控亡灵作战，兼具持续输出和控场能力，操作门槛较低但上限极高。各职业的技能可通过传奇装备和符文进一步强化，例如野蛮人的旋风斩搭配特定装备可扩大攻击范围，魔法师的冰霜射线能通过符文附加减速效果。职业平衡性方面，PVE中死灵法师和魔法师表现突出，而PVP则更依赖猎魔人和武僧的爆发与控制。
技能搭配需根据战斗场景调整，例如野蛮人在副本中可选择旋风斩+狂暴者之怒的AOE组合，而PVP则更适合挫志咆哮+先祖之锤的控制爆发。魔法师在单体BOSS战中可替换冰霜射线为瓦解射线提升破甲效率。职业转换系统允许玩家体验不同流派，但需注意装备和宝石的适配性。暗黑破坏神不朽的职业设计注重差异化与策略性，玩家可根据偏好或团队需求选择发展方向。
